Ngay lúc này, 7 bài báo khoa học đang được đóng khung đỏ trên tạp chí Science. Trong đó, các nhà khoa học đã trình bày tóm gọn kết quả mới nhất của dự án Synthetic Yeast 2.0 (Sc2.0 – tổng hợp nấm men).
Sc2.0 là hai thập kỷ làm việc của hàng trăm nhà khoa học từ khắp các châu lục, cho một mục tiêu cực kỳ lớn: Tổng hợp nhân tạo được toàn bộ DNA của nấm men, sinh vật nhân chuẩn đầu tiên mà các nhà khoa học có thể nghĩ, họ sẽ làm được việc đó.
Nấm men đã gắn bó với con người từ thời cổ đại, giúp chúng ta có bia, bánh mỳ và nước mắm… Bộ gen nhân tạo sẽ mở đường cho những chủng nấm men không chỉ làm ra sữa chua, mà cả nhiên liệu sinh học, thuốc chữa ung thư, insulin, kháng sinh… những tiểu phân tử có thể mở ra những nhà máy công nghiệp thế hệ mới.
Điều quan trọng, đó không phải là một tương lai quá xa xôi, các nhà khoa học tuyên bố họ đang tăng tốc quá trình chọn lọc tự nhiên lên cả triệu lần trong các phòng thí nghiệm. Công việc xây dựng bộ gen nhân tạo cho nấm men đã hoàn thành được 1 phần 3. Và chúng ta đang trên đường vượt thời gian, mang những nhà máy trong tương lai về đặt ngay giữa thế kỷ của mình.
Câu chuyện xây kim tự tháp thời hiện đại
Đó là một ngày năm 2006, khi Joel Bader đang ngồi trong văn phòng Khoa Kỹ thuật y sinh của Trường Y Đại học Johns Hopkins. Tình cờ, anh nghe được một giọng nói đầy hào hứng vọng lại từ phía quán cà phê ngoài cửa.
Ở đó đang có hai người đàn ông ngồi trò chuyện. Bader nhận ra giọng nói, một là của giáo sư Jef Boeke, khi đó còn giữ cương vị giám đốc Trung tâm Sinh học năng suất cao ở Hopkins, và người còn lại là nhà hóa sinh Srinivasan Chandrasegaran.
Họ đang cùng nhau liệt kê ra những điều kiện cần thiết cho một ước mơ táo bạo: Tạo ra toàn bộ DNA của nấm men, bắt đầu từ con số 0.
Trong trường hợp bạn chưa biết tổng hợp toàn bộ DNA của nấm men từ con số 0 là thế nào, hãy thử hình dung tới kim tự tháp Giza ở Ai Cập. Để xây dựng lên một kim tự tháp như vậy, người Ai Cập cổ đã phải đẽo gọt, dịch chuyển và sắp đặt 2,3 triệu khối đá.
Một bộ gen của nấm men chứa tất cả các DNA của nó. Các DNA được hình dung là một thang xoắn, tạo nên từ hai dải ghép lại các cặp nucleotide cơ sở (A-T, G-C). Một bộ gen của nấm men chứa 12 triệu cặp cơ sở như vậy.
Bây giờ, xây dựng bộ gen nấm men từ con số 0 là việc mà các nhà khoa học phải nhặt từng chữ cái G,T,C,A, ghép chúng thành 12 triệu cặp, rồi lại đặt từng cặp một vào đúng vị trí của nó trên chiếc thang xoắn DNA. Chính xác là từng cặp một, như người Ai Cập đã đẽo gọt từng tảng đá và đặt từng tảng đá ấy vào vị trí của chúng trên kim tự tháp.
Nhưng còn điều gì khác nữa, các nucleotide là không thể cầm nắm được bằng tay. Trong khi bạn đã phải ngưỡng mộ người Ai Cập, bằng cách nào đó, đã dịch chuyển được các tảng đá nặng hàng tấn, việc thao tác với những phân tử nucleotide, chỉ nhỏ bằng 1 phần 3 tỷ mét, còn khó khăn gấp bội.
Hơn nữa, bộ gen của nấm men còn có số cặp cơ sở gấp hơn 5 lần tổng số tảng đá trên kim tự tháp. Ngày đó, các vị thần đã cho người Ai Cập cổ hai sự lựa chọn, một là xây kim tự tháp, việc còn lại là tổng hợp lại bộ gen của nấm men.
Bạn biết kết quả rồi đó, người Ai Cập thà đi xây kim tự tháp, vài cái kim tự tháp một lúc cũng được.
Trở lại với Bader ở năm 2006, khi đó anh đang làm việc tại Đại học Johns Hopkins trong vai trò một giảng viên chuyên dạy các lớp y học điện toán (computational medicine- sử dụng tính toán, ví dụ như máy vi tính, để phục vụ ứng dụng trong y học).
Thoáng nghe câu chuyện giữa Boeke và Chandrasegaran, anh biết rằng tham vọng về việc tổng hợp hoàn toàn bộ gen của nấm men, với 12 triệu cặp cơ sở, chắc chắn sẽ cần đến sự hỗ trợ của các phần mềm và những cỗ máy tính cực mạnh mẽ. Đó là lúc anh biết mình muốn tham gia cùng với họ, để trở thành một thành viên thứ 3 trong dự án Sc2.0.
Công việc tiếp theo là gì? Người Ai Cập cổ đại không thể xây kim tự tháp khi chỉ mới có 3 người tham gia. Sc2.0 đặt cơ sở tại Đại học Johns Hopkins, và giáo sư Boeke đã tìm cách tận dụng nguồn nhân lực ở đó. Ông thành lập một lớp học dành cho những sinh viên chưa tốt nghiệp, lấy tên là “Xây dựng bộ gen”.
Trong suốt giai đoạn đầu tiên của dự án, kéo dài đến vài năm, hàng chục sinh viên chuyên ngành sinh học phân tử đã được giữ chìa khóa mở cánh cửa phòng thí nghiệm của giáo sư Boeke.
Họ tranh thủ mọi thời gian rảnh, đến đó với một ánh mắt đầy háo hức nhưng chỉ làm công việc mà người ngoài thoạt nhìn vào sẽ thấy rất nhàm chán: Ghép các đoạn ngắn của nucleotide với nhau, làm thế nào để tạo chúng thành những chuỗi dài hơn 750 cặp cơ sở.
Một số nhà nghiên cứu khác trong phòng thí nghiệm của giáo sư Boeke có trách nhiệm ráp lại các đoạn 750 cặp cơ sở này với nhau. Làm sao để họ tạo thành những đoạn lớn hơn, rồi lớn hơn nữa. Nhưng chúng cuối cùng vậy chỉ đủ khả năng tạo nên một nhiễm sắc thể nhỏ nhất trong cơ thể nấm men, nhiễm sắc thể số III.
Sau đó, các nhà khoa học sẽ tiếp tục đưa nhiễm sắc thể này vào những sinh vật nấm men đang sống, nối chúng lại với nhau thành những chuỗi lớn hơn, sử dụng một cơ chế xảy ra tự nhiên trong nấm men, gọi là cơ chế chuyển đoạn hay tái tổ hợp tương đồng (homologous recombination).
Mỗi một giai đoạn con trong dự án Sc2.0 đã mất rất nhiều thời gian. Bởi vậy, khi các sinh viên và đồng nghiệp của Boeke tạo xong một chuỗi nucleotide, họ phải tìm cách bảo quản được nó. Các đoạn này phải nằm ở đâu để đợi cho nhiều, thật nhiều đoạn khác được hoàn thành trước khi chúng được nối lại?
Các nhà khoa học nghĩ ra một cách, họ quấn chúng lại thành vòng plasmid, những vòng có khả năng chứa DNA, và duy trì sự an toàn cho mỗi đoạn sau khi được đưa vào cơ thể nấm men hoặc khuẩn E. coli.
Thời gian đó, mỗi chiếc tủ đông trong phòng thí nghiệm của Boeke đều chứa tới hàng trăm tấm mẫu vật. Trong mỗi mẫu lại chứa đầy rẫy những vòng plasmid lơ lửng trong dịch lỏng. Chúng ngủ ở đó, trước khi được đánh thức đồng loạt để hoàn thành nhiệm vụ cao cả trong bước cuối cùng, đi vào trong các tế bào và tạo thành nhiễm sắc thể. Có đủ 16/16 nhiễm sắc thể nấm men, chúng ta đã tạo ra được bộ gen nhân tạo của nó.
Giáo sư Boeke sau đó chuyển cơ sở chính của dự án Sc2.0 sang Trung tâm Y học Langone Đại học New York. Công việc tại Trung tâm Sinh học năng suất cao Đại học Johns Hopkins vẫn được tiếp tục dưới sự chỉ đạo của Bader.
Công việc ở cả hai phòng thí nghiệm ngày một mở rộng, song song với sự tham gia thêm của hơn 500 nhà khoa học, đến từ 10 phòng thí nghiệm khắp nơi trên thế giới như Trung Quốc, Australia và Scotland.
Bader vẫn dẫn đầu một nhóm phần mềm tại Hopkins trong việc xây dựng những chương trình, hướng dẫn thực hiện từng quy trình làm việc của dự án, tạo ra những quy tắc dẫn đường cho việc lắp ghép nhiễm sắc thể.
Công việc này rất cần thiết, như đã nói, đó là vị trí cho một chuyên gia sinh học điện toán. Nhờ vậy mà công việc ở các phòng thí nghiệm khác nhau mới có thể được thực hiện độc lập, trong một bản nhạc phối hợp rất nhịp nhàng. Tốc độ dự án Sc2.0 được đẩy lên rất nhanh.
Vào năm 2014, họ đã hoàn thành công việc tạo xong nhiễm sắc thể đầu tiên của nấm men. Đó là nhiễm sắc thể đầu tiên của sinh vật nhân chuẩn, được tổng hợp hoàn toàn nhân tạo và bắt đầu từ con số 0. 272.871 cặp cơ sở được ghép nối và sắp xếp. Công việc này đã mất tới 8 năm nhưng giờ tốc độ đó đã khác.
Bây giờ là 5 nhiễm sắc thể, một phần ba công việc
Trong những công bố trên tạp chí Science ngày hôm nay, các nhà khoa học vui mừng thông báo rằng họ đã tạo thêm được 5 nhiễm sắc thể. Cộng với đó, chỉ trong vòng 3 năm, tất cả các nhiễm sắc thể còn lại của nấm men đã được thiết kế hoàn chỉnh trên máy tính. Tổng cộng là 17 loại.
Bây giờ, câu chuyện thú vị nhất với một người ngoại đạo. Nấm men tự nhiên chỉ có 16 cặp nhiễm sắc thể, tại sao các nhà khoa học nói họ tạo ra được tới 17?
Câu chuyện dẫn tới nhiễm sắc thể số 17 bắt nguồn từ một sự thật ở DNA của nấm men. Giống như tất cả các DNA khác, chúng cũng chứa những điểm lỗi và ở đây là một sự dư thừa.
Sc2.0 là một dự án được bắt đầu, với mục đích chính vẫn là thiết kế lên những loại nấm men tốt hơn, để chúng sản sinh ra những hóa chất hữu ích phục vụ cho con người. Tiến hóa tự nhiên đã tối ưu hóa nấm men, khiến chúng tạo ra được rất nhiều thứ từ bia đến sữa chua, nhưng ngoại trừ việc sản xuất enzyme và kháng sinh theo lối công nghiệp.
Bởi vậy, sẽ là không cần thiết phải đập đi toàn bộ gen của nấm men rồi làm lại chúng hoàn toàn. Các nhà khoa học chỉ cần loại bỏ DNA không ổn định ra khỏi bộ gen chuẩn của nó, sau đó tái cấu trúc lại những phần còn lại. Công việc này sẽ để lại một nềm móng, giúp các nhà khoa học khác trong tương lai, nếu muốn, họ sẽ có thể tùy chỉnh dễ dàng nấm men đó, tiết ra những hợp chất mà họ muốn chúng sản sinh ra được.
Một trong những sự thay đổi lớn nhất mà các nhà nghiên cứu đã thực hiện, họ loại bỏ 5.000 thẻ DNA (DNA tag) khỏi bộ gen. Quá trình được ví như việc giải tỏa mặt bằng, dọn khoảng trống và biến nó thành một vị trí hạ cánh cho các protein có tên “Cre”. Các protein này được sử dụng như một cỗ máy tạo đột biến. Bởi khi tiếp xúc với estrogen, chúng có khả năng xáo trộn các chuỗi nhiễm sắc thể được tổng hợp – xóa, sao chép và đảo lộn chúng một cách ngẫu nhiên.
Tưởng tượng đơn giản câu chuyện này, bằng cách xây dựng những địa điểm đỗ cho protein Cre, các nhà khoa học có thể bắt đầu với một ống nghiệm chứa hàng triệu tế bào nấm men được tổng hợp về mặt di truyền. Họ thay đổi gen của chúng một cách ngẫu nhiên, sau đó đặt chúng dưới các điều kiện khắc nghiệt như nhiệt độ hoặc áp suất cao, hoặc ra lệnh cho chúng sản xuất ra những phân tử mới mẻ.
Nó giống như việc chọn lọc tự nhiên đã được tua nhanh ở đáy đĩa thí nghiệm. Cuối cùng, nó cho phép chúng ta lấy được những món quà từ tương lai, chẳng hạn như một chủng nấm men có thể giúp con người xây dựng những nhà máy sản xuất nhiên liệu và thuốc tốt hơn.
“Chúng tôi đang rút ngắn đi hàng triệu năm của sự tiến hóa”, Patrick Cai, nghiên cứu sinh sau tiến sĩ đầu tiên làm việc trong phòng thí nghiệm của Boeke năm 2010 cho biết. “Mục tiêu của chúng tôi ở đây không phải sử dụng kỹ thuật kể thiết kế một loại nấm men cụ thể nào đó, mà là chỉ loại “ngoan ngoãn” nghe theo sự thiết kế ấy”.
Tiến sĩ Cai hiện đang điều hành một phòng thí nghiệm của chính anh tại Đại học Edinburgh, nơi mà anh đã tách ra sau khi rời Đại học Johns Hopkis, chia tay với công việc cùng 16 nhiễm sắc thể nấm men trong tự nhiên. Ở Edinburg, Cai bắt đầu xây dựng nhiễm sắc thể số 17. Nói theo đúng nghĩa thì đó mới chính là nhiễm sắc thể duy nhất con người được tạo dựng hoàn toàn từ con số 0.
Công nghệ sinh học và ước mơ của những nhà công nghiệp
Dự án Sc2.0 không chỉ tạo ra những DNA nấm men ổn định hơn, chúng còn nhỏ gọn hơn. Sau tất cả các thao tác chỉnh sửa và tái cấu trúc, bộ gen nhân tạo có thể nhỏ hơn 8% so với chính nó trong nấm men tự nhiên. Cấu trúc của nó hạn chế những đột biến xuất hiện đột ngột, và nhiễm sắc thể thứ 17 sẽ cho phép các nhà khoa học thực hiện những thao tác gần như vô hạn với nấm men.
Đó là một quyền năng thực sự, thứ mà bất kể một nhà công nghiệp nào cũng muốn nghe thấy. Bởi vậy mà họ sẽ luôn đặt đôi tai mình bên ngoài cánh cửa phóng thí nghiệm, để xem hôm nay, những nhà khoa học đã làm được những điều kì diệu gì bên trong đó.
Jay Keasling, giám đốc điều hành Viện năng lượng sinh học Joint đang rất mong đợi ngày mà con người có thể thiết kế những loài nấm men 100% từ con số 0. Ông đồng thời cũng là một giáo sư tại Đại học California Berkeley, nơi Keasling có một phòng thí nghiệm chỉnh sửa nấm men để sản xuất thuốc sốt rét.
“Điều đó (việc tổng hợp bộ gen nấm men) cho phép chúng tôi giữ quyền kiểm soát nhiều hơn để xây dựng những loài sinh vật từng không thể phát triển dưới những điều kiện cụ thể, hoặc sản sinh ra nhiều sản phẩm cho bạn”, giáo sư Keasling nói. “Có rất nhiều viễn cảnh khả thi cho tương lai, để làm những sinh vật này trở nên tương thích với công nghiệp”, Nhóm Sc2.0 dự kiến, họ sẽ làm được điều đó vào cuối năm 2017.
Dĩ nhiên, đối với bất kể một loại nấm men nào, kể cả nấm men được thiết kế nhân tạo, việc có thể trở nên hữu ích với con người và được khai thác bởi công nghiệp sẽ cần để những hệ thống lớn và phức tạp. Chẳng hạn như đó là những dây chuyền chiết tách, thu hồi, làm sạch và tinh khiết sản phẩm. Sc2.0 không làm điều đó, họ để lại khâu này cho những nhà công nghiệp, những người đó đủ cả tiền lẫn những phòng thí nghiệm R&D không kém phần tối tân nhất.
Mặc dù vậy, Sc2.0 vẫn tham gia cùng một công ty công nghiệp đối tác để hỗ trợ họ, có 3 công ty khác cũng đã quan tâm đến những nấm men có bộ gen được con người thiết kế. Lúc này, danh tính các công ty đều không được tiết lộ.
Trở lại công việc xây dựng những kim tự tháp thời hiện đại, hôm nay, các nhà khoa học đã có 5 nhiễm sắc thể được tổng hợp. Còn 12/17 nhiễm sắc thể nữa phải hoàn thành. Vẫn còn đó hàng triệu viên đá A, T, G, C phải được đặt vào vị trí của chúng. Nhưng có những người đã dám nghĩ lớn hơn thế.
Cuối mùa xuân này, một cuộc hội nghị ở New York sẽ được tổ chức nhằm tìm ra cách giảm chi phí của công nghệ xây dựng bộ gen. Các nhà khoa học đã nhìn thấy rằng chúng ta phải đi xa hơn nữa, do đó họ phải tìm cách sử dụng nguồn lực hợp lý.
Mục tiêu cuối cùng sẽ là gì? Không chỉ dừng lại ở nấm men, đó là xây dựng bộ gen nhân tạo hoàn toàn cho thực vật và một ngày nào đó cả con người. Giáo sư Boeke nói: “Điều đó sẽ khó hơn gấp 10 lần. Nhưng chúng tôi có kế hoạch để tiến về phía trước”.
Tham khảo Genk, Wired, Vox, Newscientist.
